Коронавирус. Заметки на злобу дня – 3.

https://www.thenational.ae/image/policy:1.986621:1583071733/IMG_4617.jpg?f=16×9&w=1200&$p$f$w=e19ff84

б эпидситуации на 7-03-2020

С деталями эпидситуации все желающие могут ознакомится здесь: https://www.worldometers.info/coronavirus/#ref-22
В Китае ситуация стабильно улучшается. За пределами провинции Хубэй новых случаев почти нет. Похоже, что ситуация в Южной Корее также берётся под контроль. Эпицентр эпидемии сместился в Иран. В Европе эпидемия быстро расширяется, в основном из Италии, отчасти из Ирана. То же, но пока в меньшей степени, происходит в США и Канаде. В США количество смертей выше, чем можно ожидать, исходя из количества зарегистрированных случаев. Объясняется ли это возрастом заболевших или неэффективностью выявления случаев заражения, пока сказать трудно. В США, похоже, начался ремэйк истории с круизным лайнером Diamond Princess, на этот раз под названием Grand Princess.
В России всё пока относительно благополучно. Почти все новые случаи это «завозы» из Италии. Меры принимаются серьёзные. Одна выдача больничных по телефону чего стоит. Хочется надеяться, что масштабное распространение эпидемии в России удастся предотвратить.
Резюмирую – пик эпидемии (помимо Китая) пока не пройден. Из этого нужно исходить в планах на ближайшие недели.

О вакцинах против SARS-CoV-2

В последнее время часто приходится слышать, что вакцина против SARS-CoV-2 «почти готова» или будет «скоро готова» или «её разработка будет ускорена». Чтобы трезво оценить эти заявления, нужно представлять, как сейчас модно говорить, «дорожную карту» разработки таких вакцин. Я об этом уже писал: https://colonelcassad.livejournal.com/5636330.html (ответ на 3-й вопрос).
Повторяю более развёрнуто. Этот текст не из лёгких, несмотря на почти полную «зачистку» от специальных терминов. Для тех, кто не хочет разбираться с подробностями его основной посыл – дорога к реальной вакцине длинная, с ухабами и ямами; розовые очки в этой ситуации неуместны и даже вредны.

Реальна ли вакцины против SARS-CoV-2

Сейчас многие журналисты спешно переквалифицировались в вирусологов. В результате СМИ часто распространяют суждения, по меньшей мере спорные, а зачастую просто неверные. Скажем, утверждается, что против РНКовых вирусов очень трудно разработать вакцину из-за их изменчивости, а уж SARS-CoV-2, настолько изменчив, что вакцина против него невозможна. Действительно, РНКовые вирусы, в целом, более изменчивы, чем ДНКовые. Связано это с особенностями полимераз – ферментов, которые копируют вирусную ДНК и РНК. ДНК полимераза делает меньше ошибок, чем РНК полимераза. Но это лишь один из факторов, и далеко не решающий, с точки зрения перспектив создания вакцины. Достаточно сказать, что большинство успешных противовирусных вакцин, применяемых в практике, это вакцины против заболеваний, вызываемых РНКовыми вирусами (полиомиелит, корь, свинка, краснуха, гепатит А, ротавирусная диарея). Но есть особо трудные случаи. Например, ВИЧ или, что более актуально в коронавирусном контексте, грипп. Важнейшим препятствием, мешающим созданию стабильно эффективной вакцины против гриппа является огромный потенциал изменчивости этого вируса. Дело в том, что геном вируса гриппа сегментирован, и эти сегменты легко «перетасоваваются» в природе. Когда, «звезды сходятся по плохому», возникает вариант вируса гриппа, абсолютно незнакомый для иммунной системы людей, чрезвычайно контагиозный (заразный) и агрессивный (быстро приводящий к острому поражению легких и других органов и систем).
У коронавирусов всё не так. Их геном, включая SARS-CoV-2, не сегментирован. Помимо этого, РНК полимераза «родственника» SARS-CoV-2, коронавируса MERS-CoV, обладает способностью исправлять ошибки при копировании (proof-reading activity). SARS-CoV-2 в этом отношении ещё не изучен, но, скорее всего, его РНК-полимераза также способна «исправлять ошибки». Так что нет сомнений, что геном SARS-CoV-2 намного стабильнее генома вирусов гриппа, и нет оснований предполагать, что вакцина против SARS-CoV-2 невозможна. Более того, можно надеяться, что такую вакцину не нужно будет часто «перенастраивать», как это делается ежегодно в случае вируса гриппа.

Возможные варианты вакцин против SARS-CoV-2

Опускаю классические варианты вирусных вакцин – убитую "цельновирусную" и живую из «ослабленного» вируса. Ставка делается сейчас не на них, а на современные «высокотехнологические» вакцины. Здесь очень широкий спектр вариантов. Далеко не полный их список включает вакцины на основе рекомбинантных белков, рекомбинантных вирусов, ДНК, РНК, синтетических пептидов, генномодифицированных организмов. По любому из этих направлений возможно множество подвариантов. У всех вариантов будут «лоббисты», но, на мой взгляд, ближайшие разработки будут вестись в рамках следующих подходов:
а) различные варианты гликопротеида S или его фрагментов, полученные с помощью генной инженерии (рекомбинантные белки);
б) «рукотворные» вирусы, в геном которых будет включён ген S или его фрагменты;
в) модифицированная информационная РНК (mRNA), «списанная» с гена S или его фрагментов
г) синтетические пептиды, моделирующие различные эпитопы гликопротеида S.

Судя по публикациям в США основная ставка делается на вариант в).
Публично доступной информации о вариантах вакцин, разрабатываемых сейчас в России, пока нет. Думаю, все они из перечисленных выше.

Высокотехнологичный этап наработки потенциально вакцинных препаратов

Сделать препараты гликопротеина S или его фрагментов можно довольно бысто. Это относится и к потенциально вакцинным препаратам из ДНК или РНК. В зависимости от технологии, опыта, обеспеченности всем необходимым, понадобится от недель до месяцев. Подобных препаратов можно сделать очень много, даже больше, чем реально проверить. Но нужны препараты, способные вызвать образование антител, защищающих от вируса. А как их отобрать, ведь сейчас неизвестно, какие именно части гликопротеина S (эпитопы) вызывают образование таких «защитных» антител?

Лабораторная модель COVID-19 и доклинические испытания

Идентифицировать защитные антитела можно сопоставляя наличие и уровень антител к различным эпитопам гликопротеина S в крови больных с их клиническим статусом (ухудшение, улучшение, выздоровление) или обнаружив невосприимчивость к заболеванию при наличии каких-то определённых антител. Но такого рода исследования пока возможны только в Китае – там располагают необходимыми биоматериалами и клинической информацией (там переболело около 80000 человек из которых около 58000 человек уже выздоровели). Идентифицировать «защитные антитела» можно также в опытах на животных. Для этого нужно разработать лабораторную модель COVID-19. Переводя на обыденный язык, это когда лабораторных животных, скажем мышек, заражают SARS-CoV-2 и у них развиваются поражения дыхательной системы, сходные с таковыми при COVID-19. Вроде очень просто, но практическая реализация, может оказаться посложнее генноинженерных манипуляций. Во всяком случае это более трудоёмко и занимает больше времени. Какой вид животных окажется наилучшим в смысле сходства с болезнью у человека? Насколько это будет согласовываться с доступностью, простотой содержания, удобством манипуляций? Скажем, мышки наиболее доступны, но какая-именно линия лабораторных мышей подойдёт? А может это будет другой вид животных? Порой это бывает неожиданным. Например, грипп хорошо моделируется на хорьках. Каким бы ни был вид животного, который окажется подходящим для моделирования COVID-19, эти эксперименты требуют специальных условий, обеспечивающих безопасность, как экспериментаторов, так и общества. Помимо этого нужен постоянный источник патогенного вируса, болезнетворность которого должна быть количественно охарактеризована. Для подобных экспериментов требуются специальные виварии, лаборатории и персонал, хорошо подготовленный к работе с опасными вирусами. Всё это не дешёвое удовольствие и мест, где такую работу можно проводить, значительно меньше, чем мест, где способны сделать те или иные генноинженерные препараты. Сколько понадобится времени для разработки подходящей лабораторной модели сказать точно невозможно. Но в несколько недель, а то и несколько месяцев тут не уложиться.
Когда модель будет готова, проверить различные препараты на их потенциал защиты от вируса относительно просто. Схема такого эксперимента (это и есть доклинические испытания) известна со времён Пастера – одну группу животных вакцинируют, другую нет, потом всех заражают смертельной дозой вируса. На практике же это весьма хлопотное занятие. Но именно о такие, лишенные ореола инновационности эксперименты, зачастую разбивается «эйфория высоких технологий». Будем оптимистами, предположим что в доклиничских испытаниях удалось отобрать 1-2 наиболее перспективных вакцинных препарата. Значит ли это, что профилактическая вакцина для людей готова? Отнюдь нет. К сожалению, эксперименты такого рода на животных далеко не всегда воспроизводятся на людях. Но после успешных доклинических испытаний «с чистой совестью» можно переходить к клиническим испытаниям (т.е. испытаниям на людях).

Клинические испытания вакцин

В клинических испытаниях есть три фазы:
1 – проверка безопасности (отсутствие серьезных побочных эффектов)
2 – проверка иммуногенности (способности вызывать образование противовирусных антител)
3 – проверка эффективности (способности защищать от заражения вирусом).
Фазы 1 и 2 относительно легко проходимы. С безопасностью препаратов аналогичных тем, которые ожидаются в вакцинах против SARS-CoV-2, серьёзные проблемы бывают редко. Выработку каких-то антител они, почти наверняка, тоже вызовут. По идее, эти антитела должны быть «защитными». Ведь так было установлено в доклинических испытаниях. Но, к сожалению, на людях результаты доклинических испытаний не всегда воспроизводятся. Можно проверить испытуемых в фазе 2 на наличие «нейтрализующих антител» (т.е. блокируюших способность вируса размножаться в культуре клеток и/или вызывать заболевание у чувствительного лабораторного животного). Если такие антитела обнаружатся, это очень хороший признак. Но доказать эффективность вакцины можно только в фазе 3 клинических испытаний (см. ниже).

Теоретически, можно «срезать угол» и приступить к 1й и 2й фазам клиническим испытаниям, не дожидаясь положительных результатов доклинических испытаний. С учетом общественного и политического давления (сделать вакцину поскорее!) такую возможность исключить полностью нельзя. Хотя, вряд ли, структуры, регулирующие клинические испытания, пойдут на серьёзное нарушение общепринятых этических норм в этой области.

Решающая 3я фаза клинических испытаний

Для того, чтобы доказать эффективность вакцины (т.е. её способность защищать вакцинированных от заражения), нужно определить, как заканчивается заражение вирусом у тех, кто был провакцинирован, и у тех, кому вакцину не вводили. Это и есть 3я фаза клинических испытаний. Поставить на людях эксперимент по схеме, применяемой на животных, невозможно. Какие остаются варианты? Это сильно зависит от того, завершится ли нынешняя эпидемия COVID-19 и вирус её вызвавший уйдет в историю, или эти эпидемии станут сезонными. Если пойдет по первому сценарию, то дальше доклинических испытаний дело вряд ли дойдёт. Если по второму, нужно будет иммунизировать добровольцев из групп повышенного риска и когда начнётся следующая эпидемия, сравнивать заболеваемость среди вакцинированных и не вакцинированных лиц. До подведения итогов подобных испытаний, никто не может сказать эффективна ли вакцина и, если да, то насколько.

Вопрос – Ответ. Коротко

Ниже ответы на некоторые вопросы в комментариях к моим предыдущим постам.

Правда ли что к курильщикам SARS-CoV-2 не «пристаёт»?
Нет, не правда. Среди больных, госпитализированных с подтвержденным диагнозом COVID-19 (выборка большая – больше 1000 больных), курильщиков 13%. Чем тяжелее заболевание, тем выше процент курильщиков (лёгкая форма – 12%, тяжелая – 17%, критическая – 26%). Повышает ли курение риск заражения SARS-CoV-2 здоровых людей пока не ясно. Но полагаться на курение, как на способ защиты от коронавируса, по меньшей мере, неблагоразумно.

Есть ли особенности коронавирусной инфекции у ВИЧ инфицированных?
Опубликованных научных данных по этому вопросу пока нет. Если ВИЧ инфекция под контролем (вирусная нагрузка нерегистрируема, CD4+ лимфоциты на уровне 350 и выше) существенные отличия в течении SARS-CoV-2 у ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных, маловероятны.

Как соотносятся смертность от гриппа и COVID-19?
Ответить на этот вопрос однозначно и коротко невозможно. Если очень коротко – несомненно, что от гриппа умирает больше людей. Относительно гриппа есть только оценки с большим «разбросом» (доверительным интервалом). Промежуточные оценки смертности от COVID-19 ещё неоднократно будут пересматриваться, скорее в сторону уменьшения. Тем не менее ясно,что по общему количеству смертей грипп далеко впереди COVID-19. И крайне маловероятно, что это печальное лидерство грипп потеряет. Для примера: в сезон 2019/2020 от гриппа в США умерло 16000 человек, из которых 105 детей, а всего заболело 29 миллионов человек (данные на 28 февраля 2020). На сегодня от COVID-19 во всем мире умерло 3562 человека, детей – 0, забoлело 105611 (данные на 7 марта 2020).

(с) Проф_АФВ

Авторская декларация
1. Я частное лицо, выражаю только своё мнение.
2. Мое мнение это не истина в последней инстанции.
3. Я не ангажирован (у меня нет бизнес и других «шкурных» интересов), пользуюсь лишь надёжными научными источниками информации и оцениваю эту информацию критически.
4. Я выражаю мнение только относительно медицинских аспектов эпидемии и только смыслов, а не конкретных лиц, высказывающихся на эту тему.
5. Мои прогнозы, это лишь моя оценка наиболее вероятного развития того или иного аспекта эпидемии, в тот момент, когда прогноз делается.